上一篇中，我们着重分析了非临床和临床部分两个区域的差异性要求，以及准备过程中的应对措施，本文将主要比较欧美两个地域在申请文件模块1注册要求和预提交活动方面的差异，以及对本系列做一个总结。

模块1 行政信息

在比较两个地域模块1注册要求时，最重要的差异之一是儿科要求。当计划将NDA/BLA转换为MAA时，需要着重注意欧盟和美国的儿科法规有很大不同，遵循不同的程序。通常来说准备这两个地区的儿科相关要求的文件，会按照一个“独立”的项目进行准备，或者与主申请文件平行进行。

在欧盟，儿科法规涉及17岁及以下儿童用药的开发和批准。自2007年1月起，欧盟强制要求开发者提交儿科研究计划 (Pediatric investigation plan, PIP) 或申请EMA儿科委员会 (PDCO) 豁免。任何新的MAA应在欧盟CTD模块1第1.10节中包括EMA做出的关于特定产品/类别豁免PIP决定，或者包含PIP的最新版本。

而在美国，FDA规定制造商必须进行研究以提供足够的数据和资料用来支持该产品在儿童的适应症中使用。只有以下几种特殊情况可以豁免儿科研究：必要研究无法进行，或非常不切实际；有数据显示药物在某些年龄组无效或有一定危险性；或是候选疗法相比现有疗法并不具有明显的治疗优势；亦或是它不太可能应用于广大的儿科患者（也包括孤儿药）。总之在任何情况下，儿科研究计划 (Pediatric Study Plan, PSP) 都需要与FDA进行沟通；任何儿科相关行政信息，如要求豁免和/或要求推迟确定儿科专用药的认定、或儿科研究申请和增补，应在美国CTD模块1第1.9节中提交。

这两个地区之间的另一个主要区别涉及CTD模块1中的产品信息的内容和格式：在欧盟，产品信息包括产品特性概要(SmPC)、labelling和package leaflet并应位于第1.3.1节，而在美国第1.14节中，“labeling”中包括Package Insert、患者信息和药物标签。这两套文件都需要按照不同地区的规则编制，并不能简单转换。

另外一点差异是在欧盟CTD第1.4节“关于专家的信息”中，质量、非临床和临床概述需要专家签名，而在美国则不需要这些签名。

预提交活动

除了美国和欧盟材料在内容和呈现方式上的这些差异之外，美国和欧盟在预提交的准备活动方面也有明显的差异。FDA和EMA（以及欧盟的国家主管当局）没有相同的监管机制和程序。此外，虽然eCTD的要求是以ICH国际标准为基础的，但美国和欧盟之间也有一些的eCTD特殊性，必须加以考虑，以避免在验证初始eCTD序列递交时出现问题。

打算进行全球申请的开发者需要决定他们是选择并行还是序贯编写NDA/BLA和MAA。递交小组应仔细平衡利弊，最终策略将取决于欧盟和美国申请文件之间存在的差异程度。例如，如果FDA和EMA要求为III期关键临床研究制定不同的统计分析计划，那么该公司需要准备两份不同的临床研究报告，这将导致模块2.5和2.7的重要更改。在这种情况下，并行准备两个注册文件可能更适合。

综上所述，按照并行的策略，首先应准备一份核心注册文件，接着根据区域具体要求对其进行调整，这样可以优化资源的使用，并可能加快全球的注册进程。然而，这一策略要求从早期开始对不同区域的要求进行全面的分析和预测，并且这种评估需要与药物开发过程一起进行。

而按照序贯的策略（首先准备NDA/BLA，然后转换为MAA，反之亦然）可以允许申请人从第一个监管机构获得反馈，并在提交第二份申请之前对其进行一些调整。这种情况下，让同一团队负责两个区域的申请是比较好的选择，因为在第一份申请中获得的经验将有助于后续的申请。如果由完全不同的小组来准备美国和欧盟的文件，那么采用序贯的方法，可能将这一流程复杂化，因为负责第二个地区的申请人员必须进行全面的差异分析，以确定在第二个地区提交的文件所需的所有调整。

无论采用哪种策略，转换或调整申请文件所花费的时间绝不应低估。一般来说，将NDA转换为MAA（顺序）至少需要几个月的工作，包括所有相关利益方的多轮审核。

结论与建议

虽然欧盟和美国的药品注册申请可能包括相同的核心数据，但两个区域的机构的监管要求、条例/指南和医疗实践可能大不相同。因此，对于相同的产品，美国和欧盟CTD中的数据在内容和呈现方式上通常有很大的差异，特别是质量、临床和“行政”模块中的数据。

至于是选择哪种策略准备欧盟和美国CTD申请，都需要进行仔细评估和预期分析。最终的决定往往高度依赖于开发者在时间和资源（人才、技能、资金）方面的目标。开发者可以使用并行准备策略，以尽早进行全球性注册为目标。当然这种策略的前提是在药物开发过程中已经预见到适用于药物注册申请的所有区域的具体情况，然后在编制CTD的每一个环节逐步和全面地考虑具体的要求。

在某些情况下，序贯方法为申请者提供了基于第一个区域监管机构反馈，对第二个区域的注册申请作出某些调整的机会。这些因素解释了为什么大型制药企业通常不会采取与小型生物技术公司/初创公司相同的方法。

总体而言，按照序贯申请的策略进行准备工作对资源密集度要求较低，因此更适合于小型公司；另一方面，一个大型企业能拥有更多的资源组建团队进行申请，并处理随后的审查和评估程序，因此相较而言，并行申请对于他们来说无疑是更直接，更高效的。

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得益于 ICH 指南，当我们比较美国和欧盟的药品注册申请要求时，质量/药学文件方面的要求大体上可以被认为是“相似的”。然而在具体实践中，FDA 和 EMA 仍然有不同的要求，尤其是注册文件中数据的详细程度。FDA 通常要求呈现更详细的数据，而 EMA 则要求数据精简化，这导致在将 NDA/BLA 转换为 MAA 申请时，需要对注册文件中的部分内容进行总结和提炼。本文中概述了将 NDA/BLA 申请文件中的质量/药学部分调整为 MAA 申请文件时需要考虑的一些要点。

1. 模块2.3 质量综述 (QOS)

虽然质量综述对模块3的交叉引用在 NDA/BLA 申请中不受限制，但建议在 MAA 准备时，将 QOS 作为独立的关键总结撰写，减少交叉引用，这样能使得模块 2.3 包含所有重要信息的总结。

2. 模块3.2.S 原料药(DS) 

3.2.S.2 原料药研发 (DS development) ✦

总的来说，相较于欧盟的 MAA，原料药的章节部分在美国的 NDA/BLA 中所要求提供的信息和数据更详细。

3.2.S.4.2 原料药质控方法比较 ✦

欧洲药典与美国药典在 DS 的质控方面也存在差异。通常欧洲药典会有比美国药典更严格的质量标准。如果申请 MAA，就应以现行的欧洲药典作为参考依据。在 NDA/BLA 申请中，如果某项质量标准欧洲药典比美国药典更严格的话，FDA 可能会接受以欧洲药典作为参考而制定的质量标准。

3. 模块3.2.P 制剂 (DP)

3.2.P.2.2和3.2.P.2.3 药学研究 ✦

与 MAA 相比，NDA/BLA 中的药学研究章节通常更为简略。然而，NDA/BLA 可能更要求细节，尤其是对于包括使用 Quality-by-design 方式的递交内容，FDA 更偏向有一个完整的药学研究章节。

3.2.P.4和3.2.P.5 DP质控方法 ✦

质控方法通常在 NDA/BLA 中比在 MAA 中更详细。它们基于制造商的标准操作程序（SOP）。完整的 SOP 可能包括在美国 NDA/BLA 模块3中。

3.2.P.4.3  分析方法验证 ✦

在审查时，相比 EMA，FDA 更有可能要求对一些被认为关键的方法进行全面的分析方法验证报告。

3.2.P.5.5  遗传毒性杂质 ✦

美国和欧盟对潜在的遗传毒性杂质都非常敏感，但欧盟对用于相关杂质鉴定和定量的方法有更严格的要求。

此外在3.2.S和3.2.P的部分特别值得指出的是：对于 Drug Master Files (DMFs)，美国允许对化学或者生物活性物质、辅料、起始原料、容器密封系统等交叉引用相关 DMF 文件；对欧盟来说，DMF 和 ASMF 仅适用于非生物来源的活性物质。
对用于生产细胞和基因治疗产品的复杂生物活性原料，美国允许交叉引用 DMF，但欧盟不允许。因此导致这些原料的供应商和终端用户之间出现知识产权相关的问题，EDQM 目前正致力于生产细胞和基因治疗产品所用原材料的标准化。
在欧盟，起始原料、DS 和 DP 之间的界定是至关重要的，特别是根据欧洲先进疗法法规：对细胞和基因治疗而言，活性成分应由工程细胞（engineered cells）组成；成品应由装在直接接触容器中的活性物质组成，且适用于预期的医疗用途。而在美国，这种定义和界定并不总是相同的，因此在 MAA 文件准备中，常常需要对涉及这些内容的模块3进行重大调整。
在美国，NDA/BLA 中经常被要求提供更多与GMP相关的信息（偏差、OOS等），而在欧盟，这些信息是质量体系文件的一部分，以减少发生频繁变更时的风险。

4. 模块3.2.A 附录

3.2.A.2  安全性评价 ✦

对于外源因子检测，在这两个地区都需要进行病毒安全性评价，但 EMA 要求对所使用的方法提供更详细的信息。

5. 模块3.2.R 区域信息

在欧盟，需要提供以下资料：

• 产品的工艺验证方案，用于提供证明生产工艺能够始终如一地生产出符合所要求质量的成品的证据。
• 如适用，需包含在 DP 包装中的所有与医疗器械有关的信息，如CE信息。
• 在适用情况下，可提供由 EDQM 颁发的 CEP 证书，以表明该物质根据欧盟药典各论进行了质控（如有必要，还需进行额外测试），并且符合欧盟关于将可传播海绵状脑病(TSE)风险降至最低的要求。
• 如果医药产品含有或在制造过程中使用动物和/或人类来源的材料，则必须提供表明符合 2001/83/EC 中要求的信息。

而在美国，则应提供以下资料：

• 符合 NDA/BLA 要求生产的批次，应在 R.1.P 节（已执行的生产记录）中提交相关生产记录。
• 包含特定的检测方法、研究和质量标准可比性研究方案。这是用来证明上市后变更不会对药品的特性、浓度、质量、纯度和效力造成不利影响，因为这些因素影响药品的安全性和有效性。可比性研究方案是可选提供项。如果提供可比性研究方案，则应将其包括在 R.2.P 节中。可比性研究方案的批准可以对减少特定上市后变更的报告类别提供支持。
• 包装验证方法只能在 3.2.S 和 3.2.P 节中进行描述。对于某些产品，验证方法可以包括 FDA 实验室分析，以证明分析方法可以通过实验室测试被重现。完整的包装验证方法必须包含在 R.3.P 节中。

欧盟要求企业指定其在欧盟境内的质量授权人（QP）负责放行供销售的药品批次，并证明它们符合相关要求（GMP 合规）。在美国，没有这样的QP要求，一般由企业指定称职专业人士来确保符合FDA的法规要求。

当然本文无法穷尽两个地区在模块3方面的差异，就药物注册申请的质量/药学文件而言，美国和欧盟地区之间的主要差异在于注册文件每一节所需的详细程度不同。由于 CTD 格式也适用于欧盟 CTA 的 IMPD 和美国 IND 的模块 3，因此质量/药学文件通常从临床开发的早期阶段开始汇编，而拟进行全球药物开发的企业，一般倾向于采用并行的办法，用于撰写注册申请的 CTD 质量相关内容。

在之后几期中，我们将陆续梳理 CTD 的其他技术章节（即非临床、临床研究和模块1-行政信息）在 NDA/BLA 与 MAA 申请中的考虑要点，敬请期待。

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研讨会介绍

英国脱欧后，英国药品与医疗保健产品监管机构(MHRA)作为一个全新的独立监管机构，负责为各国的创新医疗技术和产品在英国开发与上市提供指导并设立新的监管框架。为加快产品上市并减少不必要的冗余流程，该机构于2021年1月启动了创新许可和获取途径(Innovative Licensing and Access Pathway, ILAP)计划。自推出以来，该计划一直备受业界关注。在这一途径下，开发者能够从MHRA以及其他利益相关方获取更多关于其产品开发和监管路径的指导与反馈。

MHRA 鼓励药企在产品的早期开发中尽早申请加入该计划，以确保能够最大程度地获益，但需要注意的是，这一计划对于接近产品开发末期的候选药物而言“通常是不合适的”。MHRA 表示 , 与早期获得药物计划(Early Access to Medicine Scheme, EAMS)相比，ILAP“范围更广，并且对所有创新产品开放。”，而EAMS 则更侧重于解决未得到满足的医疗需求和为接近末期开发阶段的产品的早期患者获取提供支持。

VCLS的“Ask the experts”网络研讨会全程采用互动形式，与会者可以通过直接开麦或发送聊天信息的方式向我司专家提出有关该主题的任何问题并得到即时回复。  

焦点问题

本次网络研讨会聚焦ILAP计划，为与会者解答了以下焦点问题:

• 应在何时向MHRA提出ILAP申请?
• 完成一个完整的ILAP流程需要多少时间?
• 境外企业是否同样可以申请ILAP?
• EAMS与ILAP之间有何联系?
• 获得ILAP有什么好处? 开发者能否在获得
• 其他认证/加速计划方面获得优势?

参会专家

直播回放

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会后回顾

此次线上研讨会共吸引了逾60家来自世界各国的药企参与，在我们收到的问卷反馈中，超过80%的与会者认为本次研讨会解答了他们的疑惑，并将会转载分享此次研讨会的内容，多位与会者也在留言内容中对两位专家的专业度给出了高度评价，为此次线上研讨会画上了一个圆满的句号。

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关于 PSA

作为全球主要的两大监管机构，FDA和EMA始终致力于为创新产品开发提供监管路径和技术层面支持。一般来说，由于地域差异、规范和用语习惯方面的差异，开发者需要针对两地市场进行定制化开发策略的制定。然而，在某些情况下，开发者可以同时从这两个机构获得关于产品开发计划的一致性科学建议。

为了满足这一需求，EMA和FDA通力合作，在2005年启动了一个由开发者发起的、特定于产品的交流项目：并行科学建议(Parallel Scientific Advice Program, PSA)计划。PSA为EMA和FDA提供了一种全新机制，根据开发者的要求，在创新产品(药物、生物制品、疫苗和先进疗法)开发期间，就科学问题同时向开发者提供建议。重要的是，作为流程的一部分，这两个机构会在与开发者进行会议之前进行磋商以交换意见。

PSA项目主要希望达到4个方面的目标: 从创新产品生命周期的早期就能强化两个机构和开发者之间的沟通；使开发者对监管机构决策的理论依据有更深刻的理解；优化产品开发流程；避免不必要的多余测试。

过往五年内的 PSA 成果回顾

FDA和EMA共同在最近一期的《Therapeutic Innovation & Regulatory Science》发表了一项对PSA项目过去五年的回顾研究。在2017-2021年间，他们一共收到了37份PSA申请，其中26份（70%）最终被接受。在这五年期间，有四个开发者撤回了他们提交的申请，剩下22个得到了来自FDA和EMA的答复。

图一 PSA项目在2017-2021年间的接受情况

由上图可以看出，PSA项目的接受度是有限的–在过去5年中，每年只有4到7个申请会被接受。

此外，23%被接受的PSA申请属于同一个类别，该类别结合了来自胃肠科、先天性代谢紊乱、罕见病和医学遗传学等方面。其他被接受的申请来自肿瘤学、抗感染药物、心脏病学、肾脏病学以及神经病学等。对2017-2021年间被拒绝的11个申请进行的调查显示，其中4个申请的开发阶段过早，另外4个申请中产品含有医疗器械部分（现在EMA已不再因为有器械成分而拒绝PSA申请），而剩余3个申请则是因为”更多不同或细微的原因”导致两个监管机构认为PSA不适合该产品。

此次回顾还深入研究了2020年的7份被接受的申请的时间线数据。对于这7份申请，从提出PSA申请到获批平均用时在13个日历日左右，会议材料准备和监管机构确认平均用时为67个日历日，从两个监管机构对会议材料的审核到召开三方会议并获得相关会议纪要平均需要79个日历日。这些数据为开发者准备PSA的时间线提供有用的参考。

给开发者的小贴士

在报告的最后，FDA和EMA还为正在考虑申请PSA项目的开发者提供了如下的建议。

首先，应在已经开始与FDA进行pre-IND会议或IND申请流程时才申请PSA。在监管机构了解其的产品发展计划的基础和背景的前提下，将其在PSA中提出的问题集中在产品全球同步开发的具体细节问题上。

此外，他们还建议开发者熟悉现有的指南，了解EMA与FDA在哪些方面存在一致性，PSA项目可能最适合于尚未在已发布的指南中得到讨论的 “创新产品“或”新的科学概念“或”新的监管概念”。

最后，他们建议开发者在提出PSA申请前考虑其产品为公共卫生带来的益处，因为PSA需要两个机构投入额外的资源，因此该项目的重点是解决未满足的医疗需求，聚焦罕见病、儿科人群或其他对患者和公共健康有着重要意义的领域的产品。开发者一定要在申请信中清晰地解释产品如何能够为公共健康带来益处和潜在价值。

参考内容：

[1] RAPS.org “EMA-FDA parallel scientific advice program has ‘limited’ uptake“, Mar 14, 2023

[2] “EMA‑FDA Parallel Scientifc Advice: Optimizing Development of Medicines in the Global Age”, Therapeutic Innovation & Regulatory Science， Feb 10, 2023

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欧洲是各国制药公司和生物技术公司推出新药的重要市场，2021年其医药市场总规模达3000亿美元，仅次于美国。欧洲巨大的市场潜力、支撑创新产品开发的强大研究与产业实力、大量的高素质人才、欧洲患者比美国患者更愿意接受创新药物和技术等因素使得欧洲成为众多生物制药公司和生物技术公司产品开发和业务拓展的重要一环。

大多数传统药物是为某一患者群体设计，用药也是标准化模式。但是先进治疗产品(Advanced Therapy Medicinal Product, ATMP)从生产、给药到疗效都与传统药物不同。下图就简单的呈现了这类产品在不同生产批次之间的潜在差异，这样的差异就可能显著影响产品开发规划中需要被纳入考虑的数据和证据。

在此前的 “先进治疗产品的开发挑战及制胜关键”一文中，我们已经对先进治疗产品开发方面的挑战进行了总结。本文将探讨在欧洲的监管环境下如何进行这类产品的非临床和临床部分开发，以及在此期间与监管沟通的时机。

非临床到临床转化

与传统药物相比，先进治疗产品的整个开发过程需要根据不同产品的特点进行定制。例如，在制定非临床开发策略时，生物分布、迁移、持久性、定殖、增殖、分化、插入、瞬时效应、暴露时间等都是产品评估的关键问题，而应用于其它药品的方法往往不适用。此外，无论选择何种动物模型，开发者都需要充分了解该模型可提供的信息以及其局限性。

基于坚实的科学基础，利用已有数据和适用的证据进行临床转化，这样的定制化产品开发策略更有可能实现先进治疗产品在现实世界中成功的临床应用。

临床开发

对于先进治疗产品，其首次临床试验的受试者通常选择病患，因为很难在健康的志愿者身上进行相关研究，这也增加了临床数据解读的复杂性。开发者需要清楚地了解哪些潜在影响可归因于疾病本身，而不是产品，以最大限度地减少/消除任何不当的解读。虽然进行此类产品的临床试验需要遵循与其他药物相同的指导原则，但先进治疗产品本身的复杂性会使得临床试验中风险评估更具挑战。

此外，由于欧盟国家的临床试验是由各国药监机构而不是EMA监管的，不同国家之间的任何监管差异都会对产品开发计划产生重大影响。当涉及到申报过程中法规解释的部分，特别是关于以下所述的contained release和deliberate release法规是否适用于产品应用时，其影响尤为显著。根据进行临床试验所在欧盟国家的不同，GMO（转基因生物）的使用可能被纳入Directive 2001/18/EC定义的“deliberate release”框架，或Directive 2009/41/EC定义的“contained release”框架下考虑。Directive 2001/18/EC将“deliberate release”定义为有意的环境引入，并且没有制定具体的遏制措施来限制其该类释放并为一般人群和环境提供安全保障。相反，根据Directive 2009/41/EC，contained release被定义为使用GMO进行的一切活动中都必须采取特定的遏制措施来限制GMO与一般人群和环境之间的接触，并为其提供高度安全保障。

值得注意的是，这些条令是在监管机构考虑转基因农作物相关问题时出台的，彼时并不专门针对作为药用的GMO制品。各国之间在法规层面的任何差异，都可能在产品开发周期中产生重大的连锁反应，从而增加开发的复杂性，并大大推迟上市时间。在2019年，European Commission of Good Practice发布了关于临床试验中转基因相关方面的评估参考文件，以及许多欧盟成员国认可的通用申请表。

ATMP 产品在欧洲的监管途径

下图给出了先进治疗产品开发过程中需要考虑的各个要素。不难看出，对于开发者而言，合理利用其中的大多数监管举措可以提高先进治疗产品开发的成功率，多多益善。

CAT: Committee for Advanced Therapies （先进治疗产品委员会）

HTA: Health Technology Assessment （卫生技术评估）

MAA: Market Authorization Application （上市申请）

与监管进行沟通的时机

在开发先进治疗产品时，虽然监管部门已经建立了针对性法规和指导方针以促进产品开发策略的制订，我们还是强烈建议开发者通过科学咨询程序尽早与监管机构进行沟通。但对于开发者而言，其仍需要充分了解产品与其预期用途之间的关系，并预先制定临床转化规划。虽然监管部门可以为开发者提供有价值的指导和建议，但这建立在开发者对产品本身有深刻理解和科学知识储备的基础上。因此，开发者必须明确其研究方案设计、测试模型(体外、体内和/或体外)以及是否缺乏特定的研究内容。采用CMC/非临床/临床的集成式方法对任何药物的开发都十分关键，但对先进治疗产品而言无疑是重中之重。

Voisin Consulting Life Sciences (VCLS) 是一家国际药政和临床研究咨询公司，致力于协助客户将创新的药物和医疗产品加速推向市场和惠及患者。

VCLS 为本地产品进入海外市场提供全方位的服务和定制化的解决方案，包括药政咨询，注册申报，市场准入策略分析，药学、非临床研究和临床研究规划，以及临床试验运营管理等。

关于创思立信生命科学

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在此前的FDA会议系列指南中，我们介绍了FDA如何通过一系列常规的正式监管程序为开发者提供互动和指导机会。那么除了这些常规程序之外，FDA及其合作机构也会提供一些非常规的监管程序和咨询途径供开发者选择。本文将对此类非常规的监管程序进行梳理，为开发者获得与FDA的沟通交流机会并得到科学建议提供新的思路。

✦ 肿瘤学卓越中心（OCE）非常规监管程序✦

奥比斯项目 (Project Orbis)

该项目由FDA肿瘤学卓越中心（OCE）发起和倡导，为FDA和其它国家及地区的监管机构搭建一个合作机制和框架，允许不同监管机构共同审评肿瘤药品的注册申请。该项目旨在促进合作审查，并消除不同监管机构之间存在的分歧。然而，每个国家对肿瘤治疗药物的最终监管决定和相关材料，如说明书、患者须知、药物标签等的批准仍然完全独立。

Project Orbis始于2019年9月17日，FDA、澳大利亚药品管理局（TGA）与加拿大卫生部（HC）首次同时批准了乐卫玛（仑伐替尼）与帕博利珠单抗的组合疗法，用于治疗晚期子宫内膜癌患者。

在该项目中，FDA通常作为主要的项目管理者。目前已有7家监管机构作为Project Orbis的参与机构，分别是：澳大利亚药品管理局（TGA）、巴西国家卫生监督局（ANVISA）、加拿大卫生部（HC）、以色列卫生部药品管理局（IMoH）、新加坡卫生科学局（HSA）、瑞士药品监管局（SMC）与英国药监局（MHRA）。

申请Project Orbis的药物，其适应症必须为肿瘤类疾病。一般情况下，该申请应该符合FDA优先审评的标准，即药物旨在治疗严重疾病并且药物如果获得批准，将显著提高治疗的安全性或有效性，并且药物本身有较大的影响力和重大的临床优势。一旦临床试验获得了初步结果后，就可以向FDA提交Project Orbis的纳入申请。开发者需要回答FDA和其它参与机构的询问，然后FDA将与其它监管机构沟通，确认其是否有兴趣和能力参与合作审查。

✦ CDER 非常规监管程序 ✦

01 新兴技术项目 (ETP)

CDER负责ETP (Emerging Technology Program) 的项目的团队来自其药品质量办公室（Office of Pharmaceutical Quality，OPQ），包括监管政策，产品质量，检验以及合规的工作人员。旨在讨论新型先进制造，检测与质量控制技术开发过程中的监管问题。

当开发者对于其新兴先进制造技术开发过程中的技术和监管法规有疑问，而该新兴技术可能提高产品的关键质量属性，并包括一个或多个需要进行评估的要素，而FDA对这些要素的审查经验同样有限。这时就可以申请ETP，该沟通交流程序可以在产品开发的任何阶段提出。

目前，通过ETP进行咨询和沟通的案例包括：

小分子药物：

• 原料药或制剂的连续生产工艺
• 连续生产中基于模型的控制策略
• 连续无菌喷雾干燥
• 药物3D打印制造
• 超长效口服制剂

生物制品：

• 原液下游连续生产工艺或端到端的生产工艺
• 应用受控成核技术的冻干工艺
• 先进的过程控制，比如基于AI的预测性模型的应用
• 多属性分析方法（MAM）
• 下一代测序

小分子药物和生物制品交叉范畴：

• 按需制药（连续生物工艺小型制造平台）
• 密封无菌灌装系统
• 应用隔离器和机械臂的无菌灌装
• 用于注射产品的新型容器密封系统等新兴技术应用

开发者可以在提交注册文件之前，与新兴技术团队成员沟通交流、探讨和解决有关新技术开发和实施的潜在技术和监管问题。这可以有效避免其开发新技术时由于监管方面遭遇挑战而导致的延误。

02 药品质量办公室 (OPQ) 与生物技术办公室 (OBP) 举办的研讨会

该系列研讨会由OBP和OPQ组织，提供与生物技术、生物制造和蛋白质治疗产品相关的科学、技术和先进控制策略的持续教育，并对公众开放。在该系列研讨会中，监管者分享在产品研发的各个阶段中，关于CMC策略或是监管政策方面的经验教训和挑战。虽然该系列研讨会不能被视为正式监管会议或讨论监管文件与注册行为的机会，但它可以作为一个直接从监管机构获得非正式和综合反馈的途径。

03 关键路径创新会议 (CPIM)

CPIM (Critical Path Innovation Meetings) 目的是为了讨论药物开发中的问题与新技术方法，例如基于动物或计算机的预测模型，兼具安全性和有效性的生物标志物，以及其它新的临床评估技术。FDA会与工业界、学术界、患者倡导团体与药物研究人员共同探讨如何提高药物开发的效率和成功率。

CDER工作人员经常在该会议上就如何使用技术或方法来促进药物开发给予必要的建议并确定基于现有知识体系下的重大差距并考虑在今后的工作中进行处理。此外，CDER期望通过该会议能够更加熟悉药物开发中的前瞻性创新，扩大其监管视角。

需要注意的是，CPIM会议是非约束性的，对FDA和CPIM申请者都没有约束力。该程序不能替代正式的pre-IND、IND、NDA、BLA或其他监管程序，不是开发者向FDA推荐商业产品或者寻求认可的途径，也不允许FDA对任何数据进行深入审查。

以下是一些CPIM会议话题，如：

• 处于早期开发阶段的生物标志物
• 临床结果评估处于早期开发阶段
• 疾病自然史研究的设计和实施
• 新兴技术或现有技术的新应用
• 临床试验设计和分析的创新概念

✦ CBER 非常规监管程序 ✦

01 CBER 先进技术团队 (CATT)

CBER创建CATT (CBER Advanced Technology Team) 是为了促进CBER与先进制造和测试技术的创新开发人员之间的沟通交流，以帮助这些先进技术在CBER监管的生物产品开发中的应用。

对于CBER在生产或开发过程中监管经验有限的药物，应考虑与CATT的互动，以明确产品的CMC策略或监管政策。沟通交流应在药物的早期开发阶段进行，并且仅进行针对先进技术本身的讨论，不对具体药物进行相关的沟通交流。

02 针对 CBER 产品的初步监管建议 (INTERACT)

INTERACT (INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER ProducTs) 是一种初步的非正式、非约束性咨询，适用于处于早期开发阶段，但尚未到Pre-IND阶段的药物。CBER能由此了解该创新性类产品的开发可能会带来与未知的安全性、复杂的制造工艺、技术和问题、创新性设备以及与尖端检测方法的使用相关的独特挑战。

在申请召开INTERACT会议之前，开发者应选择特定的拟进入临床研究的产品或生物制品开发策略。该会议的目的是FDA获得关于药学部分（CMC）、药理学/毒理学和/或临床方案方面的建议。

CBER的上述两个非常规监管程序都提供了在正式提交产品注册文件之前与CBER进行早期互动的机会，并促进监管机构与创新技术开发者之间的沟通交流。

03 制造商协助与技术培训部门 (MATTB)

CBER设立MATTB (Manufacturers Assistance and Technical Training Branch) 的目的是回应公众对生物制品行业信息的询问，并向其提供易于理解的和易于获取的科学监管信息。与特定产品申报无关的常规问题应向其提出。该部门致力于提供关于CBER监管产品的及时、准确和有用的信息。

✦ 美国国立卫生研究院（NIH）相关咨询途径✦

01 新兴技术研究咨询委员会 (NExTRAC)

NExTRAC (Novel and Exceptional Technology and Research Advisory Committee) 隶属NIH，是一个联邦咨询委员会，除了向NIH主任提供建议外，它还组织公共论坛探讨新兴生物技术相关的科学、安全和伦理等问题。

02 美国罕见病组织 (NORD)

NORD (National Organization for Rare Disorders) 是NIH下属的罕见疾病研究办公室，是一个非营利性的健康机构，收集和宣传有关罕见病的信息，致力于为罕见病患者和罕见病组织服务。该机构的300多位工作人员通力合作，致力于通过教育、宣传、研究和病人服务等项目来发现、治疗甚至治愈罕见病。

为了夯实FDA推动罕见病治疗药物开发的多项计划与举措，FDA与NORD合作，组织了罕见病患者倾听会议（Rare Disease Patient Listening Sessions），让罕见病患者和FDA监管人员在会议中面对面交流，鼓励患者分享他们对于罕见病治疗的想法与切身体会，帮助监管机构深入认识患者所需的治疗方案与改善生活质量的愿景。

总结

通过在本文中对于FDA非常规监管程序的介绍与梳理，我们不难看出FDA对于制药企业应用各种新兴技术的支持与鼓励，也为此制订了各种非常规程序，以促进其与技术开发者之间的沟通交流，共同探索与解决新兴技术相关的应用和监管方面的挑战，从而进一步提升产品质量，提高患者的用药可及性。

Voisin Consulting Life Sciences (VCLS) 是一家国际药政和临床研究咨询公司，致力于协助客户将创新的药物和医疗产品加速推向市场和惠及患者。

VCLS 为本地产品进入海外市场提供全方位的服务和定制化的解决方案，包括药政咨询，注册申报，市场准入策略分析，药学、非临床研究和临床研究规划，以及临床试验运营管理等。

关于创思立信生命科学

EC Innovations （创思立信集团）为全球领先的医疗与生命科学公司提供了超过 27 年的专业翻译服务，是众多世界级生命科学公司的优选语言服务供应商。我们专注为客户提供生物技术、制药、临床诊断和医疗器械领域的翻译和本地化解决方案，eCTD 申报和国际药政咨询服务。

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由于罕见病的特殊性，其患者群体规模小，并且发病的原因都不尽相同，需要证明其安全性和有效性需要运用一些新的开发技术和研究手段。

模型引导的药物开发

模型引导药物开发（Model-Informed Drug Development，MIDD），应用各类数学模型进行定量分析，从而指导药物研发，提高研发效率。MIDD可应用于药物研发的各个阶段（至少被列入了25个FDA发布的指导原则），但是由于罕见病患者数量少和开发者对于罕见病理解有限，MIDD的应用对罕见病研发来说有着重要的意义。

MIDD试点项目作为2017年FDA再授权法案的一部分，其目的是为开发者和FDA提供讨论MIDD方法的应用场景，包括FDA对于特定药物开发的科学建议。在药物临床开发过程中，尤其是罕见病药物的临床开发，定量药理学模型、基于生理的药代动力学模型、群体药代动力学模型、药效学模型、药代动力学-药效学联合模型、暴露-反应模型是常见的模型种类。

对于一些只发生在儿童身上的罕见病，可以利用非临床研究中收集的数据来确定临床试验的剂量。对于这些特殊疾病，健康成年人的研究结果数据往往不能预测患病儿童的药代动力学或用药反应，并且由于儿童的发育差异或疾病致命性，导致事实上没有成年患者，也无法收集成人患者的数据，所以首次临床研究必须在目标儿童人群中进行。例如神经元蜡样脂褐质沉积症2型（CLN2）的α -纤维素酶剂量选择，开发者使用异速标度法非临床数据进行分析，用于预测儿童患者的药代动力学参数，并最终预测适当的临床试验剂量。

真实世界的数据和证据

一般来说，可参与罕见病常规干预研究的潜在受试者数量较少，但常规的临床研究需要大量患者的支持。即使得到了这些支持，入组慢也是常见现象，无论是被随机分配到安慰剂组还是标准治疗组的，都不太可能引起患者或其家属的兴趣。而另一种研究设计是使用基于外部受控真实数据的单臂研究。

真实世界数据被定义为与患者健康状况和/或医疗服务相关的数据，这些数据通常从各种来源收集，如医疗记录、医疗索赔和账单数据，产品和疾病数据库，患者产生型健康数据（Patient-generated Health Data, PGHD)。真实世界证据（Real World Evidence, RWE）是从真实世界数据（Real World Data, RWD）分析得出的关于医疗产品的使用和潜在益处或风险的临床证据。各监管机构均发布了关于真实世界研究的指导原则。

在真实世界数据的讨论中，一个重要的区别是介入性研究和非介入性研究之间的区别。介入性研究是指根据研究方案将参与者分配到不同受试组的研究。按照方案进行预先规定的观察和分析。随机对照研究通过对照组的随机分组来减少偏倚，但可能无法准确反映患者在接受当前标准护理时的实际治疗情况，且耗费大量人力，由于病患随机分配给安慰剂或对照组，入组速度很慢，而且费用昂贵。

非介入性研究，也称为观察性研究，是指参与者在常规医疗实践中接受已上市药物的研究，按拟定的方案进行观察和分析，无需干预入组，并可以与未接受已上市药物治疗的参与者进行比较。观察性研究通过反映实际的医疗实践来补充随机对照介入研究，更容易入组，耗费的资金和人力也更少。非介入性研究有助于将新的治疗方法引入医疗实践，特别是对于已获得加速批准的产品，并有助于回答药物经济学和患者偏好问题。然而，必须注意确保真实世界的数据的可靠性和相关性，以支持监管决策。

疾病自然史研究

目前对大多数罕见病的认识都停留在早期探索阶段，疾病自然史信息的缺乏增加了罕见病药物研发的难度，因此，开展疾病自然史研究可为罕见病药物研发提供丰富的信息。

疾病自然史是指在未做干预的情况下，疾病从发生到进展，直至稳定、痊愈或者恶化并导致个体死亡或永久性功能丧失的预后和转归全过程。自然史研究是一项前瞻性观察性研究，目的是跟踪疾病的病程，其重点在于疾病本身，而不是任何特定的治疗干预。

通常研究者会建立一些罕见病患者注册/登记数据库，以病患注册登记数据为基础进行研究，收集关于特定疾病的信息，并持续关注疾病未来的发展。但是由于现有罕见疾病患者注册数据库自身的局限性，提供的可用并且可靠的疾病自然史非常有限。

美国国立卫生研究院（NIH）的国家转化科学促进中心（National Center for advancing translational sciences，NCATS）为罕见病患者注册/登记数据库提供支持，并为该计划为如何建立和维护登记提供指导。国家罕见病组织（The National Organization for Rare Disorders，NORD）已经建立了一个平台来支持罕见病的登记，以收集确定相关疾病自然进展所需的数据。欧盟罕见病专家委员会也发布了关于罕见病患者登记的建议。

自然史研究以多种方式用于罕见疾病药物开发。了解疾病的全部表现有助于药品的研究设计。疾病早期患者与疾病晚期患者的反应可能不同。疾病进展速度将有助于确定适当的研究时间以及进行评估的最佳时间。生物标志物和替代终点验证依赖于对疾病进展的理解，最后，自然史研究还可作为临床研究外部对照的数据来源。

识别和开发生物标记物

生物标志物是客观测量和评估的特征，作为正常生物过程、致病过程或治疗干预的药理反应的指标。几乎在每一项临床研究中都会使用生物标记物。替代终点是一种标记，包括实验室检验、x射线图像、生命体征或其他被认为能够预测临床获益的测量，但其本身不属于临床获益的范畴。一些罕见病疾病严重或危及生命，没有可用的治疗方法，替代终点是药品开发中的重要工具，但使用替代终点需要生物标志物测试的分析和临床验证来证明。

以患者为中心的药物开发

鉴于可参加罕见病临床研究的受试者数量较少，消除患者参与研究的障碍并解决他们的关切和担忧对研究进行非常重要。以患者为中心的临床开发项目更有可能引起潜在参与者和研究人员以及支付方的兴趣。

以患者为中心的药物开发（Patient-Focused Drug Development, PFDD）是一种系统的方法，获得患者的治疗和用药经验、感受和想法，并优先考虑，将患者提出的意见和建议纳入药物开发和评估中。PFDD在过去50年中逐渐被提及，尽管该术语是在2018年正式由美国《21世纪治愈法案》规定第一次引入，并出台了相关的指导原则。

尽管大多数安全性和有效性治疗方案最初由临床研究人员评估，但患者也提供了临床结果评估，如患者报告结果（patient reported outcomes, PRO）。关节炎治疗试验就是一个例子，该试验依赖于患者访谈或者问卷收集的数据。然而，PFDD涉及的远不止PROs。

多年来，罕见病患者组织，包括那些致力于罕见病的组织，如NORD，在罕见病患者护理中发挥了重要作用。他们组成支持性小组，分享有关医疗资源和有益治疗的信息，并为治疗指南的制定做出了贡献。除了以罕见病患者为中心的活动外，罕见病患者组织还代表罕见病患者面向外部于社会面进行互动。罕见病患者权益倡导组织致力于提高人们对这些基本上不为人知的疾病的认识，并为研究筹集资金。他们研究人员和制药公司一起倡导为那些没有有效治疗方法的疾病开发治疗方法。他们还致力于起草立法，使监管机构批准罕见病治疗药品的决定更加透明。

随着药品开发的进步，除PROs以外的信息收集也取得了进展。患者体验数据（PED）被定义所有由患者端（但不限于患者本人）提供的有关患者对疾病和治疗的体验、需求、观点、偏好等信息。有意义的患者体验数据可以作为药物获益和风险评估的科学依据之一。PROs是PED的一个例子。PED还包括患者注册数据、自然史研究数据、患者焦点小组报告、患者调查数据、临床结局评估（clinical outcome assessment, COA）和患者偏好信息（patient preference information，PPI）。

随着监管机构对患者有意义的治疗效果的越发关注，其已经制定了一系列指导文件，以改进方法确定要调查哪些患者，以及如何收集高质量、可靠和可重复的患者偏好和临床数据。PFDD会继续发展，将包括对参与临床试验的患者可接受的前瞻性的临床研究设计、治疗方法和数据收集方法的建议。罕见病患者和罕见病倡导团体还有助于制定合适的上市后监测、定价和报销战略，支持为罕见疾病提供更多的治疗选择。

基因治疗

罕见遗传疾病的数量很难量化。估计在6000到7000种之间。表型的数量可能更多，修改或替换相关DNA就能提供一种治疗选择。

基因疗法是一种用健康的基因替代致病基因，使功能异常的致病基因失活，或将新的/修改过的基因引入体内以治疗疾病的治疗方式。此类治疗产品包括裸核酸、非病毒载体、病毒载体和细胞介导基因治疗。对于一些没有药物治疗的疾病，这些是有吸引力的治疗选择。

与疫苗一样，基因治疗产品在单次给药后可能具有持续的生物活性。由于治疗可能仅限于单次终身剂量，因此预测有效剂量和病媒最佳给药途径的模型对基因治疗产品开发的成功至关重要。

此类产品的效果也可能随着时间的推移而变化，因此在给药后，收集关于免疫原性、安全性和有效性的观察可能需要持续数年。FDA于2020年发布了《罕见病的基因治疗》，为拟开发用于治疗罕见病的基因治疗产品提供科学建议，包括基因治疗临床研究和CMC药学部分的高层次讨论。除此之外，FDA还颁布了针对血友病和神经退行性疾病的基因治疗产品开发指导原则。另外，指导文件指出需要从患者的角度收集有关基因治疗临床效益的信息，以及如何在营销应用中包括这些信息。

系列总结

值此每年一度的罕见病日，希望本文可以对罕见病药物的开发者有所帮助，也同时吸引更多人加入关注罕见病开发的队伍中来，满足更多未被满足的治疗需求。VCLS作为一家布局全球的临床研究和药政咨询公司，也谨以此文支持2023年的国际罕见病日，以自己的行动点亮罕见病的生命色彩。

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2022年1月31日欧盟临床试验信息系统 CTIS 上线，标志着欧盟临床试验法规 Clinical Trial Regulation, CTR EU No536/2014 正式生效。CTR 的实施旨在为在欧盟境内开展临床试验提供更有利的环境，尤其是使得临床试验申请和运营更加高效和透明。

在经历将近一年的试运行的阶段，根据我们的项目经验，本文总结了 CTIS 系统和 CTR 过渡的一些关键问题。如果您有创新产品正在欧洲开展临床试验，或计划未来到欧洲开展临床试验，相信本文能提供您所需要了解的有关欧盟临床试验法规 (CTR) 的有用信息。

可能受影响的临床试验类型

CTR 自今年1月生效起，将有为期三年的交叉过渡期。预计 2025 年 1 月 31 日起，所有在欧盟境内开展的临床试验都将被纳入新的 CTR 管辖范围，其中包括已通过当前的 CTD （Clinical Trial Directive  No 2001/20/EC）批准并仍在进行中的试验。

如果申办方预计至少会有一个临床试验在 2025 年 1 月 31日后还会在欧盟地区进行，那么有可能需要进行 CTR 过渡转换。以下我们将就不同的情况进行进一步说明：

01 在 2025 年 1 月 31 日之后结束的临床项目

申办方必须进行 CTR 过渡操作。在这种情况下，我们建议申办方立即着手提前计划，以确保能够成功过渡到 CTR，特别是对于大型临床试验而言。这有助于享受早期实施 CTR 的好处，比如单次递交，统筹审评等。

02 在 2025 年 1 月 31 日之前结束，且无延后风险的项目

申办方可以选择暂缓过渡进程，除非计划在 2023 年 1 月 31 日之后需要在更多的欧盟/欧洲经济区国家进行临床试验，那样的话，必须在此之前完成过渡。

03 在 2025 年 1 月 31 日之前结束，且存在延后风险的项目

在这种情况下，其适用法规判定仍然存在不确定因素，因此建议申办方密切监控时间线，确保如果需要进行过渡，依然可以在截止日期之前进行。

请注意，即使相关临床试验不受上述规定的影响，尽早过渡到 CTR 仍会让申办方受益。

如何进行 CTR 过渡

申办方必须在 CTIS 中提交过渡申请，才能更改临床试验的监管框架。这个过渡申请仅需要在该临床试验进行的欧盟成员国提交，流程上要求申办方在 CTIS 中提交新的 Cover letter 和所有临床试验申请数据（Part I 和 Part II )。

申办者须评估正在进行的临床试验是否符合 CTR 中的规定，并在过渡申请的 Cover letter 中声明临床试验符合过渡要求。

如果临床试验不完全符合 CTR 的要求，申办方必须在进行过渡前申请实质性修订（基于CTD）以确保试验流程满足 CTR 中的规定。只有在这些实质性修订被接受后，申办方才能按照程序将临床试验过渡至 CTR。

在欧盟多国进行的临床试验过渡申请，比在单一国家进行过渡更为复杂。它要求对临床试验申请第一部分的所有通用文件进行统一，其中包括研究方案、研究者手册和 IMPD。根据参与临床试验的成员国数量和文件的本地版本情况，需要预先提交修订版，以确保核心文件能够得到统一。

此外，对于申请的第二部分，每个成员国的要求可能存在差异。因此，申办方还应持续关注不同国家/地区申请指南的发布情况。如果有任何特定国家/地区的针对性问题，我们建议申办方联系对应国家/地区的有关部门。

请特别注意，根据文件透明度要求，有关部门可能会对遮盖版本文件（redacted versions）提出修订要求。

总之，提前规划文件的修订，对于成功的过渡而言至关重要。尤其是在进行CTR过渡时，所有在进行临床试验的欧盟/欧洲经济区国家递交的实质性修订都应完成评估。

CTR 过渡产生的影响

如前所述，在过渡申请提出时，申办方必须声明临床试验符合CTR的要求，同时也需要确保临床试验仍符合此前基于CTD批准的要求。

从CTR（默示）授权的那一刻起，完成过渡的临床试验将受到 CTR 相关法规的约束，CTR法规的所有内容均适用。例如，申办方需通过 CTIS 进行报告的义务、安全性报告规则、归档和透明度要求（包括延期等情况）。CTR中还包括了申办方申请实质性修订和增加临床试验所在成员国的流程细则。

如何应对 CTR 过渡带来的改变

申办方应根据正在进行/计划进行的临床试验来评估并考虑过渡的最佳时机。除了时间安排，过渡的一个重要方面是提前评估其对相关临床试验和及其文件准备的影响，这部分应根据试验和具体需求量身定制方案。对于申办方和监管机构而言，过渡期可能颇具挑战。

我们建议申办方仔细查阅以下官方资料，以获取此方面信息：

• CTFG Best Practice Guide （最佳实践指南），适用于在不同成员国有多个临床试验方案版本的跨国临床试验申办方。该指南是针对 2001/20/EC 指令所修订的，该指令将被过渡 (EU) 536/2014 号法规。
• EMA 法规 (EU) No 536/2014 Q&A。

这两份文件的内容都与过渡流程紧密相关。

自2022年1月31日系统上线以来，截至2022年9月30日，CTIS共收到临床试验申请343件，其中初次临床试验申请313件，实质性修改申请26件，新增成员国临床试验申请4件。

在这 313 项初次临床试验申请中，只有 6 项涉及试验未出现延期的 CTA 过渡。然而这只是冰山一角。那些在2022 年 8 月中旬之后被确定将出现延期的临床试验数量尚未被公布。

在我们近期的临床试验项目中，CTIS系统在运行过程中出现了一系列缺陷和一些不可预见的技术性问题。然而该系统仍然为各种实体之间的信息交互提供了协助，包括临床试验申办方、欧盟成员国、欧洲经济区国家和欧盟委员会。根据EMA提供的官方信息，CTIS 2022交付计划的主要目标是确保其稳定性。此外，EMA将重点着眼于修复终端用户报告的所有漏洞以及被官方后台所记录的所有漏洞。

VCLS如何为CTR过渡提供助力？

VCLS能够作为申办方临床试验的创新性合作伙伴。

我们可以在与 CTR 过渡相关的所有方面为客户提供专业支持。VCLS 团队拥有EMA官方认定的CTIS培训专家（CTIS Sponsor Master Trainer）资质。我们的团队对 CTR 实施的第一手知识和 CTIS 平台应用经验使我们能够为客户完成 CTR 过渡提供最佳策略。

我们为无缝实施 EU-CTR 过渡所量身定制的解决方案包括:

1. EU-CTR培训
2. CTIS培训和组织/用户管理建议
3. EU-CTR专家为客户准备过渡策略和透明度建议
4. 评估客户的CTR准备情况（差距分析）
5. 提供持续性监管动向更新
6. 定制化的CTA提交和维护（包括安全性报告）服务

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✦ 会议内容 ✦

D类会议是申办方与CDER或CBER之间举行的正式PDUFA会议。该会议针对有限数量的议题进行讨论，一般不会超过2个重点主题。

此外，D类会议要求申办方参会人员来自不超过3个不同学科或部门。D类会议中的议题可包括以下方面:

• 在正式会议中提出的新议题的相关后续问题。
• 申办方针对一个仅包含数个问题的小规模议题寻求监管机构建议。
• 关于尖端创新研发方向的问题，该类问题一般不需要监管机构给出深入或者细节性的建议。

✦ 会议时间 ✦

D类会议可发生在开发流程中的任何阶段，为正在进行的/已经申报的项目提供支持。

✦ 申请流程 ✦

会议申请中应包含足够的细节，以便FDA评估该会议的价值，并确定FDA方面参与会议讨论的工作人员。

申办方在提交申请文件时，应随附不超过2个重点主题的简报文件。

✦ 会议安排 & 注意事项 ✦

FDA将在收到申请后的14个自然日内进行答复。如果申请被批准，会议将在收到申请后50个自然日内进行安排。如果FDA方面认为会议的范围过于宽泛，或包含需要3个以上学科或部门人员投入的复杂问题，它将通知申办方将会议类型根据所讨论的议题改为B类或C类。申办方可以选择接受这一变更，从而免除重新提交新的会议申请或撤回申请所带来的麻烦。

如果批准召开面对面、电话会议或视频会议，FDA将不迟于会议预定日期的前5个自然日向申办方提供初步书面答复。申办方需对该初步答复进行确认，并在不迟于会议召开前3个自然日通知FDA是否需要召开会议。

如果需要，申办方需向FDA提供会议议程，并在会议中仅关注那些在FDA初始反馈中尚未被完全解决的问题，因为会议时长只有 1 小时。在会议期间，申办方应仔细聆听，做好笔记并保持客观态度。FDA 将在会议召开后 30 天内向申办方提供会议纪要。

如果申办方仅需书面回复 (WRO) ，或是FDA 方面选择提供 WRO，则FDA将在会议申请回复中标明其计划向申办方发送书面回复的日期，通常为收到会议申请后的 50 天。如果会议申请被拒绝，FDA将在 14 个自然日内通知申办方，并解释拒绝的原因。

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在上一篇中，我们介绍了不同地区法规中起始物料/起始原材料、原材料和辅助性物料的定义。在本篇中，我们将深入探讨起始原材料的含义，以及如何在申报材料的框架中对其进行定位。此外，对于CGT类产品，原料药(DS)和制剂(DP)的明确界定将对申报过程产生影响。

在CGT类产品的多样化环境中，如何准确定位起始原材料、原料药和制剂无疑是一项挑战。由于其复杂性，根据我们以往的经验，在产品开发早期就进行准确定位是十分有益的。

例如，对于使用腺相关病毒(AAV)载体的基因治疗产品，其载体通常被界定为原料药，并会明确成为制剂的一部分，而参与建立AAV载体和细胞库的质粒被视为起始原材料，因为它们直接协助最终产物的形成。对于细胞类制品，起始原材料通常包括自体或异体细胞或细胞库，以及某些情况下用于制备载体的物料和用于细胞转导的载体。

在进行产品申报资料递交之前，明确界定起始原材料、原料药和制剂并获得监管当局的认可十分重要。因此这些决定了CMC中的质量要求、所需的表征和检测的程度，以及最关键的eCTD模块3的内容组织。

欧盟和美国对于此类产品的指导 ✦

对于基因治疗产品，FDA 2020年1月发布的《Guidance for Industry Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs)》中详细阐述了FDA目前对基因治疗制品IND申报中CTD材料组织的思路，并对原料药、制剂和起始原材料的界定提出了具体建议。

欧盟方面，EMA/246400/2021列出了关于先进疗法类产品（ATMP）起始原材料的GMP要求的相关问题和答案。对于不同的起始原材料及其用途，在没有符合完整GMP要求的情况下，申办方可以根据GMP原则来生产，前提是其采取基于风险考虑的手段，并以文件形式记录归档，以确保起始原材料的生产符合Eudralex 卷4 GMP指南第四部分的相关章节的要求。

本系列要点回顾 ✦

• CGT类产品在选择原材料和起始原材料时，要考虑不同区域法规的要求。
• 申办方需要准确识别研究级(research grade)材料，并在产品开发过程中寻找可用的临床级(clinical grade)材料。
• 尽早界定CGT类产品的各项组分，并准确定义原材料，起始原材料，原料药和制剂。
• 对于复杂的产品，申办方应与监管当局尽早互动并获取他们的意见，以就原材料、起始原材料、原料药和制剂的界定达成一致。

延伸阅读 ✦

FDA 指导原则下载 (PDF):

欧盟指导原则下载 (PDF):

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阶段结束 (EOP) 会议一般在产品开发已达到某阶段的终点，并准备进行下一个阶段时召开。在药物开发计划的关键时间点可以举行 3 种类型的 EOP 会议：临床 1 期结束 (EOP1) 会议、2A 期结束 (EOP2A) 会议和 2 期结束 (EOP2)会议。

✦ EOP1 会议 ✦

会议内容 

临床 1 期结束 (EOP1) 会议是 IND 申办方与 CDER 或 CBER 之间举行的正式 PDUFA B 类会议。只有用于治疗严重或危及生命的疾病的生物制剂（21 CFR 312 第 E 节）和加速批准用于治疗严重/危及生命的疾病的药物（21 CFR 314 第 H 节）才有资格向申请 FDA 召开 EOP1 会议。

该会议的目标是审查第一阶段的研究，讨论并就第二阶段的计划达成一致。 

EOP1 会议可能涉及以下几个方面：

• 药代动力学/药效学
• 临床 2 期方案
• 为 3 期试验确定受试者群体
• 儿科研究
• 适应性试验设计
• 非临床数据的充分性
• 针对评估药物滥用潜力所设计的研究/试验
• 数据质量措施的充分性
• 使用计算机模拟方法，对产品的 PK 或 PD 方面进行建模，临床 2 期研究的数量
• 就拟议的替代终点或中间临床终点的可接受性达成一致，并以此作为 NDA/BLA 的基础
• 验证性试验的设计，以证明替代终点或中间临床终点能够体现产品的临床获益

会议时间

EOP1 会议一般在获得临床 1 期临床数据后和临床 2 期研究开始之前召开。

申请流程

EOP1 会议申请必须提交到各中心的档案室（纸质文件）或通过 FDA 电子提交网关（FDA ESG）向 FDA 提交书面申请。申请应发送到对应的审查部门或办公室。通过传真或电子邮件发送的会议请求被视为礼貌性申请，不会被视作正式的书面申请。

正式的书面申请内容至少应包括（附加要求因审查部门而异）：

• 申请编号
• 产品名称
• 化学名称、既定名称和/或结构
• 拟议的注册路径
• 对应的适应症或产品开发背景
• 所申请的会议类型 – B 类 (EOP)
• 儿科研究计划（如果适用）
• 人因工程（如果适用）
• 药械组合产品信息（如果适用）
• 拟议的会议日期和时间，包括无法进行会议的时间段
• 按 FDA 要求进行分组的提问列表，包括对每个问题的背景和目的的简要说明
• 拟议的会议形式
• 申办方提交会议材料的日期
• 会议目的/会议目标
• 会议议程，包括预估所需的讨论时间，例如：- 5分钟介绍- 50分钟讨论问题- 5分钟回顾
• 所有申办方参与者的名单（包括咨询顾问和译员）
• 申请与会的 FDA 方面人员

会议安排 & 注意事项

FDA 将在收到申请后的 14 个自然日内进行回复。若申请被批准，会议将在收到申请后 70 个自然日内进行安排。

申办方必须在预定的会议日期前 50 日内准备并提交一份会议资料文件。该文件应包含所有会议申请中的内容，以及以下附加信息：

• 背景部分，包括：- 开发历程简述，以及此前与 FDA 沟通的内容- 产品开发计划的任何实质性变化（如果适用）- 产品开发的当前状态
• 按 FDA 要求进行分组的提问列表，包括对每个问题的背景和目的的简要说明
• 关于按 FDA 要求和提出的问题组织的讨论的数据

如果批准召开面对面、电话会议或视频会议，FDA 将不迟于会议预定日期的前 5 天向申办者提供初步书面答复。如果申办方认为该书面答复足以解答他们的疑惑，无须进行进一步讨论，他们可以选择取消会议，那么 FDA 的初步答复内容将作为最终的会议反馈内容被发送给申办方。

如果申办方还是希望进行会议，他们可以在收到初步答复后的 3 天内对其作出回应。然而事实上，FDA 会希望申办方在会议前 24 小时内做出答复。在给 FDA 的答复内容中可以包含的一个合适的例子就是替代的临床试验设计的介绍。在会议期间，申办方应仔细聆听，做好笔记并保持客观态度。FDA 将在会议召开后 30 天内向申办方提供会议纪要。

如果申办方仅需书面回复 (WRO) ，或是 FDA 方面选择提供 WRO，则 FDA 将在会议申请回复中标明其计划向申办方发送书面回复的日期，通常为收到会议申请后的 70 天。FDA 将在收到 WRO 后 1 周内受理申办方对 FDA 反馈的澄清要求或潜在的争议问题。在这些点上，我们强烈建议申办方仅保留1-2项问题。如果申请中包含了太多问题，FDA 将建议申办方重新提交会议申请，以供进一步讨论。如果会议申请被拒绝，FDA 将在 14 个自然日内通知申办方，并解释拒绝的原因。

✦ EOP2A 会议 ✦

会议内容

临床 2A 期结束 (EOP2A) 会议是 IND 申办方与 CDER 或 CBER 之间举行的正式PDUFA C 类会议。EOP2A 会议为与 FDA 进行深入的探索性讨论提供了机会，重点聚焦优化药物开发的下一阶段。该会议的目的是讨论试验设计、建模策略和临床试验模拟方案的选项，以改进早期药物开发中暴露反应信息的量化。

EOP2A 会议的总体目标是帮助申办方选择下一阶段药物开发的递送方案，并精心设计剂量反应试验，通过结合先前的定量知识，为后期临床试验提供参考。 

EOP2A 会议期间可能讨论的内容包括：

• 使用生物标志、替代终点或临床终点之间的机制或经验关系来进行递送剂量确定，以确保有效性和安全性
• 在动物和人体对象中应用药物效应的定量知识辅助剂量范围试验设计和安全性评估
• 使用可用的临床前和临床暴露反应数据，并讨论对剂量反应试验设计的影响
• 对比替代试验设计的策略并进行分析
• 应用来自临床前研究和临床试验的药物遗传学信息以及遗传因素对药代动力学和/或药效学的影响
• 讨论血液或 DNA 采样策略和其他试验设计特点，以优化未来试验的实用性
• 讨论药代动力学和药效学数据对于在特殊人群中进行剂量调整的效用

会议时间

EOP2A 会议在获取 2A 期临床数据后并且在 2B 期和 3 期临床研究开始前召开。

申请流程

EOP2A 会议申请必须提交到新药办公室文件室（纸质文件）或通过 FDA 电子提交网关（FDA ESG）向 FDA 相关部门的主管提交书面申请，在内容中表明该申请针对 EOP2A 会议，并要求立即将该申请转发给临床药理学办公室的药物计量学主任和生物统计学办公室主任，因为上述所有三位主任将共同确定是否需要通过会议申请。

正式会议申请中应包含以下信息：

• 目标清单、会议上需要讨论的具体问题，以及预期的结果
• 所有申办方参与者的名单（包括咨询顾问和译员），该列表应提供能够对数据集和/或定量分析进行澄清的科学专家的姓名（和首选的沟通渠道），以促进 FDA 科学人员与申办方之间的沟通。
• 包括关键设计特征描述的已完成试验的列表
• 支持拟议试验设计和剂量范围选择的建模和模拟摘要报告
• 关于药物开发方面的问题，包括试验持续时间、个体化剂量、药物基因学和数据分析
• 拟议的试验设计或分析方法（如果需要讨论）
• 当前可用的研究者手册和相关文献和/或公开信息

我们还建议申办方随会议请求提交所有相关信息，包括数据、设计的任何试验模型或进行的模拟、已探索的疾病或结果模型，以对所要讨论的议题提供参考。但是，只有在会议申请获得批准的情况下，申办方才可以选择提交电子版数据和模型文件。

如果申办方要求 FDA 为其提交的数据建模，则其应拟议的会议时间应在 FDA 收到会议材料后的 10 周内。虽然 FDA 建模是可行的，但他们的资源十分有限；因此，是否同意建模申请（包括其时间表）都是根据具体情况决定的。

会议安排 & 注意事项

FDA 将在收到申请后的 21 天内回复会议请求。如果会议申请获批，它将在收到会议申请后的 75 天内被安排。如果申办方持有任何电子版数据或模型文件，此时应与 FDA 共享。FDA 将不迟于会议预定日期的前 5 天向申办者提供初步书面答复。

如果申办方认为该书面答复足以解答他们的疑惑，无须进行进一步讨论，他们可以选择取消会议，那么 FDA 的初步答复内容将作为最终的会议反馈内容被发送给申办方。

如果申办方还是希望进行会议，他们可以在收到初步答复后的 3 天内对其作出回应。EOP2A 会议旨在为申办方提供建议和选项，以帮助其优化药物开发的下一阶段。

在会议期间，申办方应仔细聆听，做好笔记并保持客观态度。FDA 将在会议召开后 30 天内向申办方提供会议纪要，以及根据申办方提供的数据所提供的所有建模和模拟材料。

如果 FDA 选择提供书面回复 (WRO) ，则 FDA 将在会议申请回复中标明其计划向申办方发送书面回复的日期，通常为收到会议申请后的 75 天。FDA 将在收到 WRO 后 1 周内受理申办方对 FDA 反馈的澄清要求或潜在的争议问题。在这些点上，我们强烈建议申办方仅保留1-2项问题。如果申请中包含了太多问题，FDA 将建议申办方重新提交会议申请，以供进一步讨论。如果会议申请被拒绝，FDA 将在 21 个自然日内通知申办方，并解释拒绝的原因。

✦ EOP2 会议 ✦

会议内容

临床 2 期结束 (EOP2) 或临床 3 期前 (Pre-phase 3) 会议是 IND 申办方与 CDER 或 CBER 之间举行的正式PDUFA B 类会议。此类会议聚焦如何最大限度地减少时间和成本的浪费、加快药物开发和审察过程。 

EOP2 会议的目的是：

• 确定产品的安全性是否符合进入 3 期临床的要求
• 评估 3 期临床方案以及当前研究和计划的充分性，以评估儿科安全性和有效性
• 确认是否存在任何必要的额外信息，以支持正在审察的产品的上市

EOP2 会议通常为涉及新分子实体的 IND 或已上市药物的新用途召开，但任何 IND 的申办方都可以申请并召开 EOP2 会议。

会议时间

虽然 EOP2 会议的目的并不是为了延缓产品开发从 2 期临床到 3 期临床的过渡，但它应该在对特定 3 期临床试验进行大笔投入之前召开，以期达到最优的结果。

申请流程

EOP2 会议申请必须提交到各中心的档案室（纸质文件）或通过 FDA 电子提交网关（FDA ESG）向 FDA 提交书面申请。申请应发送到对应的审查部门或办公室。通过传真或电子邮件发送的会议请求被视为礼貌性申请，不会被视作正式的书面申请。

正式的书面申请内容至少应包括（附加要求因审查部门而异）：

• 申请编号
• 产品名称
• 化学名称、既定名称和/或结构
• 拟议的监管途径
• 对应的适应症或产品开发背景
• 所申请的会议类型 – B 类 (EOP)
• 儿科研究计划（如果适用）
• 人因工程（如果适用）
• 药械组合产品信息（如果适用）
• 拟议的会议日期和时间，包括无法进行会议的时间段
• 按 FDA 要求进行分组的提问列表，包括对每个问题的背景和目的的简要说明
• 拟议的会议形式
• 申办方提交会议材料的日期
• 会议目的/会议目标
• 会议议程，包括每个议题所需的预估讨论时间
• 所有申办方参与者的名单（包括咨询顾问和译员）
• 申请与会的 FDA 方面人员

会议安排 & 注意事项

FDA 将在收到申请后的 14 个自然日内进行回复 EOP2 会议请求。若申请被批准，会议将在收到申请后 70 个自然日内进行安排。

申办方必须在预定的会议日期前 50 日内准备并提交一份会议资料文件。该文件应包含所有会议申请中的内容，以及以下附加信息：

• 剂型、递送途径和给药方案（频率和持续时间）
• 背景部分，包括：– 开发历程简述，以及此前与 FDA 沟通的内容，包括迄今为止进行的所有临床和非临床研究的摘要，以及计划用于 NDA/BLA 的研究– 产品开发计划的任何实质性变化（如果适用）– 产品开发的当前状态
• 按 FDA 要求进行分组的提问列表，包括对每个问题的背景和目的的简要说明
• 关于按 FDA 要求和提出的问题组织的讨论的数据

如果批准召开面对面、电话会议或视频会议，FDA 将不迟于会议预定日期的前 5 天向申办者提供初步书面答复。如果申办方认为该书面答复足以解答他们的疑惑，无须进行进一步讨论，他们可以选择取消会议，那么 FDA 的初步答复内容将作为最终的会议反馈内容被发送给申办方。

如果申办方还是希望进行会议，他们可以在收到初步答复后的 3 天内对其作出回应。在会议期间，申办方应仔细聆听，做好笔记并保持客观态度。FDA 将在会议召开后 30 天内向申办方提供会议纪要。

如果申办方仅需书面回复 (WRO) ，或是 FDA 方面选择提供 WRO，则 FDA 将在会议申请回复中标明其计划向申办方发送书面回复的日期，通常为收到会议申请后的 70 天。FDA 将在收到 WRO 后 1 周内受理申办方对 FDA 反馈的澄清要求或潜在的争议问题。在这些点上，我们强烈建议申办方仅保留1-2项。如果申请中包含了太多问题，FDA 将建议申办方重新提交会议申请，以供进一步讨论。如果会议申请被拒绝，FDA 将在 14 个自然日内通知申办方，并解释拒绝的原因。

Voisin Consulting Life Sciences (VCLS) 是一家国际药政和临床研究咨询公司，致力于协助客户将创新的药物和医疗产品加速推向市场和惠及患者。

VCLS 为本地产品进入海外市场提供全方位的服务和定制化的解决方案，包括药政咨询，注册申报，市场准入策略分析，药学、非临床研究和临床研究规划，以及临床试验运营管理等。

关于创思立信生命科学

EC Innovations （创思立信集团）为全球领先的医疗与生命科学公司提供了超过 27 年的专业翻译服务，是众多世界级生命科学公司的优选语言服务供应商。我们专注为客户提供生物技术、制药、临床诊断和医疗器械领域的翻译和本地化解决方案，eCTD 申报和国际药政咨询服务。

欲了解更多信息，请访问 EC Innovations 生命科学与医药翻译。

✦ 会议内容 ✦

Pre-IND 会议是申办方与药物评价与研究中心 (CDER) 或生物制品评价与研究中心 (CBER) 之间举行的正式PDUFA B 类会议。

在提交研究性新药申请 (IND) 之前，申办者可以要求召开会议，以评估并就启动人体试验所需的动物研究设计与各中心达成共识。

通常，每个 IND 仅会被允许进行一次 Pre-IND 会议。对于与以下相关问题，申办方可要求各中心在 Pre-IND 会议中做出建议：

• 非临床药学、毒理学和药物活性研究的设计，包括在动物模型中实施的任何拟用于治疗研究的设计和潜在用途
• IND 的数据要求、呈现形式和格式
• 初始药物开发计划，以及对安全性和有效性证明的监管要求。
• 临床I期的设计
• 在儿科人群中药物产品的研究计划
• CMC 相关方面，例如独特的生产工艺、初步质量标准、非常规辅料、病毒清除研究（针对哺乳动物细胞表达的重组蛋白）

Pre-IND 会议并非提交 IND 前的必选项，但对于规划药物开发计划而言非常有价值。这些会议可以通过以下方式，大大缩短上市过程所需的时间：

• 识别和避免冗余研究内容
• 确保必要研究能够提供有用的信息
• 获得 FDA 对拟议策略的支持
• 最大限度地减少临床试验暂缓的可能性
• 提供进行创新性交流的机会
• 获得监管层面的建议
• 将成本最小化
• 明确定义产品开发计划的终点和目标
• 允许与 FDA 进行早期互动/磋商

✦ 会议时间 ✦

应在生物制品的最终毒理学研究之前召开 Pre-IND 会议，一般在提交 IND 申请前 1 年进行。如果申办方希望 FDA 在其产品开发计划的初期提供建议，则INTERACT 会议可能来对其来说更合适。

对于小分子药物产品，Pre-IND会议通常在提交 IND 申请前 6 个月进行， 无需在其小分子毒理学研究之前召开这次会议，因为监管机构要求申办方在对人体用药之前进行一系列标准研究。

✦ 申请流程 ✦

在与 FDA 进行的第一次会议之前，必须向CBER申请一个 PIND 编号。建议在提交会议申请前 30 天，通过电子邮件  (CDERAPPNUMREQUEST@fda.hhs.gov)  或访问 CDER NextGen Portal 官网向CDER，通过官网 (CBERRIB@fda.hhs.gov）向CBER进行申请。

Pre-IND 会议申请必须提交到各中心的档案室（纸质文件）或通过 FDA 电子提交网关（FDA ESG）向 FDA 提交书面申请。申请应发送到对应的审查部门或办公室。

通过传真或电子邮件发送的会议请求被视为礼貌性申请，不会被视作正式的书面申请。正式的书面申请内容至少应包括（附加要求因审查部门而异）：

• 产品名称
• 化学名称、既定名称和/或结构
• 对应的适应症或产品开发背景
• 所申请的会议类型 – B 类
• 会议目的/会议目标
• 议程提议，每个项目对应的时间表
• 按 FDA 要求进行分组的提问列表，包括对每个问题的背景和目的的简要说明
• 所有申办方参与者的名单（包括咨询顾问和译员），需要囊括他们的头衔和从属机构信息
• 申办方可以会议时间安排的预案，包括无法进行会议的时间段
• 申请与会的 FDA 方面人员
• 提交会议材料的日期

✦ 会议安排 & 注意事项 ✦

FDA 将在收到申请后的 21 个自然日内进行回复。若申请被批准，会议将在收到申请后 60 个自然日内进行安排。

申办方必须在预定的会议日期前  30 日内准备并提交一份大约 50 – 100 页的简报文件。该文件应包含所有会议申请中的内容，以及以下附加信息：

• 化学、制造和控制
  • 活性药物成分 (API)、制剂和安慰剂生产方法
  • 稳定性、表征、分析方法和放行检测
  • 病毒清除（针对哺乳动物细胞生成的重组蛋白）
• 非临床研究
  • 体内和体外药理学
  • 药代动力学
  • 单剂急性和多剂长期毒性研究
• 临床开发计划
  • 背景和医学原理
  • 对适应症的研究
  • 要治疗或预防的疾病/病症的自然史
  • 目前的标准治疗
  • 提交申请的药物应用于所述适应症的理由
• 常规研究方法
  • 往期人体研究经验（如果适用）
  • 临床试验计划

如果批准召开面对面、电话会议或视频会议，FDA 将不迟于会议预定日期的前 2 天向申办者提供初步书面答复。

如果申办方认为该书面答复足以解答他们的疑惑，无须进行进一步讨论，他们可以选择取消会议，那么 FDA 的初步答复内容，将作为最终的会议反馈内容被发送给申办方。

如果申办方还是希望进行会议，他们应该在会议中仅关注在 FDA 初步答复中未能完全得到解决的问题，因为会议时长只有 1 小时。在会议期间，申办方应仔细聆听，做好笔记并保持客观态度。FDA 将在会议召开后 30 天内向申办方提供会议纪要。

如果申办方仅需书面回复 (WRO) ，或是 FDA 方面选择提供 WRO，则 FDA 将在会议申请回复中标明其计划向申办方发送书面回复的日期，通常为收到会议申请后的 60 天。FDA 将在收到 WRO 后 1 周内受理申办方对 FDA 反馈的澄清要求或潜在的争议问题。在这些点上，我们强烈建议申办方仅保留1-2项。如果申请中包含了太多问题，FDA 将建议申办方重新提交会议申请，以供进一步讨论。如果会议申请被拒绝，FDA 将在 21 个自然日内通知申办方，并解释拒绝的原因。

Voisin Consulting Life Sciences (VCLS) 是一家国际药政和临床研究咨询公司，致力于协助客户将创新的药物和医疗产品加速推向市场和惠及患者。

VCLS 为本地产品进入海外市场提供全方位的服务和定制化的解决方案，包括药政咨询，注册申报，市场准入策略分析，药学、非临床研究和临床研究规划，以及临床试验运营管理等。

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